В данном исследовании при помощи численных экспериментов мы сравниваем процессы активации, деполяризации и реполяризации, происходящие в левом желудочке (ЛЖ) сердца и в тонком срезе ЛЖ. В компьютерных моделях геометрия ЛЖ и направление волокон являются реалистичными, персонифицированными по данным диффузионно-тензорной магнито-резонансной томографии. Было показано общее сходство электрофизиологических процессов в тонком срезе и в трехмерном теле. Наблюдаемые различия во времени активации было более явным, чем во времени реполяризации, причем данные различия были наиболее выражены в отдельных регионах. Значительное расхождение было получено в значениях потенциалов внеклеточного домена во время распространения волны возбуждения. Основываясь на полученных результатах, мы можем предположить, что различия в геометрии и ходе волокон влияют на процессы деполяризации и реполяризации в миокарде.
Тонкие срезы миокардиальной ткани (100-200 мкм) в экспериментальных исследованиях
электрофизиологических свойств сердца начали использовать в конце 20 века. Так, Бурнашевым и соавт. был применен
метод локальной фиксации потенциала (patch-clamp) для записи ионных токов на одиночных калиевых
каналах на тонком срезе сердца новорожденных крыс без ферментативной обработки миокарда [
Позднее было показано, что тонкие срезы сердечной ткани у новорожденных крыс обладают более
репрезентативными электрофизиологическими характеристиками, чем монослойные культуры [
Тем не менее, при исследовании на тонких срезах возникает ряд новых эффектов. Потенциал покоя
клеток в тонком срезе выше, чем в других препаратах [
При помощи математических моделей сердца, построенных на основании экспериментальных данных, поведение сердца можно проанализировать на различных уровнях организации – от клеточного до органного. При этом, в экспериментах in silico появляется возможность контролировать все внешние условия и регистрировать все интересующие исследователя параметры, что невозможно в исследованиях ex vivo и in vivo. Таким образом, математическое моделирование выступает в роли метода для оценки отличий электрофизиологических характеристик в тонком срезе и в интактном органе. Также при помощи математических моделей можно построить новые протоколы физиологических экспериментов для коррекции внешних условий (температуры, частоты стимулирующего тока, концентрации ионов в растворе в перфузируемой ванне и др.) таким образом, чтобы поведение среза можно было интерпретировать на уровне целого органа с меньшей ошибкой.
Современные компьютерные трехмерные (3D) модели электрической функции левого желудочка (ЛЖ)
сердца могут учитывать такие анатомические и физиологические особенности, как реалистичную
геометрию, направление волокон, пространственную неоднородность свойств клеток, а также включать свойства
среды, в которой находится орган. Дальнейшее развитие таких 3D моделей выявило недостатки
существующих численных методов для решения дифференциальных уравнений, на основании этих исследований
были выработаны тестовые примеры для верификации таких моделей [
В настоящей статье мы предлагаем компьютерную модель 2D миокардиального среза ЛЖ для сравнения процессов деполяризации и реполяризации, происходящих в таком срезе и трехмерном ЛЖ. Наша модель включает анизотропию среды, соответствующую реалистичному ходу волокон в миокарде, полученному на основании данных диффузионно-тензорной магнито-резонансной томографии (ДТ МРТ). 2
Методы 2.1 Расчетная сетка
Мы воспользовались данными ДТ МРТ сердца собаки, полученными ex vivo и предоставленными в
открытый доступ университетом Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University) [
Данные ДТ МРТ представляют собой дискретное трехмерное тензорное поле, полученное на основе измерения величины и направления диффузии молекул воды в миокарде. Каждый тензор является симметричным диадическим тензором диффузии, описывающим диффузию молекул воды в точке измерения. Расстояние между точками измерения по осям X и Y составляет 0.3 мм. Расстояние между точками измерения по оси Z составляет 0.8 мм. Общий размер трехмерного массива в элементах составляет 256 256 130.
Направление оси сердца в данных приблизительно совпадает с осью Z. Предполагается, что преимущественный ход волокон в миокарде в точке совпадает с направлением главной компоненты тензора диффузии в ней. Рис. 1: (а) Поверхностная сетка, полученная применением алгоритма шагающих кубов, (б) поверхностная сетка, сглаженная с помощью пакета Blender, (в) часть тетраэдральной сетки, построенной в пакете GMSH, (г) совмещение исходных данных с построенной конечноэлементной сеткой, (д) распределение значений двугранных углов в градусах в трехмерной сетке, (е) разметка субэндокарда для дальнейшей активации током стимуляции в 3D модели (выделена фиолетовым цветом). 0.07 см, количество тетраэдров в сетке – 9 630 862.
Для построения 2D расчетной сетки в качестве тонкого среза миокарда был взят продольный срез ЛЖ. Для этого поверхностная сетка ЛЖ была рассечена плоскостью, проходящей через верхушку ЛЖ и параллельной плоскости OY Z. На полученном 2D срезе была построена треугольная конечноэлементная сетка в программе GMSH. В полученной таким образом 2D модели тонкого среза максимальная длина ребра составила – 0.07 см, а количество треугольников – 22406. Геометрическое соответствие исходных данных и построенных сеток представлено на рис. 1г.
Для каждого элемента тетраэдральной и треугольной конечноэлементной сетки было задано направление волокна в нем путем покомпонентной интерполяции главных компонент ближайших тензоров диффузии на середину элемента. Для плоской треугольной сетки векторы, задающие направления волокон, были спроецированы на плоскость. 2.2
Протокол численных экспериментов
В качестве электрофизиологической модели кардиомиоцита использовалась модель генерации
потенциала действия (ПД) клетками ЛЖ собаки Luo-Rudy I [
Миокардиальная ткань представлена как непрерывная среда, описываемая уравнениями бидоменной
модели без бассейна [
Активация длительностью 2 мс проводилась в начальный момент времени. В физиологических
экспериментах и при помощи математического моделирования было показано, что при активации возбудимых
тканей, если деполяризующий потенциал больше порогового значения, развивается ПД, амплитуда и
длительность которого не зависит от амплитуды стимулирующего тока [
Для проведения вычислительных экспериментов был использован пакет Chaste [
Для сравнения результатов моделирования в 2D и 3D моделях ЛЖ значения трансмембранного потенциала с тетраэдральной сетки ЛЖ были интерполированы на треугольную сетку среза ЛЖ методом линейной интерполяции. Таким образом, мы сравнивали два скалярных поля Vt2;iD и Vt3;iD, где t – момент времени, а i – номер узла, Vt2;iD – значение трансмембранного потенциала в i-м узле в момент времени t в 2D модели, Vt3;iD – интерполированное значение трансмембранного потенциала в i-м узле в момент времени t в срезе 3D модели ЛЖ.
Для оценки различий в значениях трансмембранных потенциалов Vt и потенциалов во внеклеточной среде t в 3D и 2D моделях в момент времени t, мы сравнивали значения потенциалов в узлах конечно
vu N Vt =tu X(Vt3;iD
i=1 vu N t =tu X( t3;Di i=1
Vt2;iD)2 ,
N max X(Vt3;iD
t i=1 t2;Di)2 ,
N max X( t3;Di t i=1
Vt2;iD)2 ; t2;Di)2 ; где N – количество узлов в двумерной модели, t – момент времени. 3
Результаты Различие в значениях трансмембранного потенциала Vt и потенциала во внеклеточном домене t между 2D и 3D моделями в каждый момент времени представлено на рис. 2. Максимальная разница наблюдалась в момент времени 13 мс, а минимальная – в момент времени 50 мс. Помимо этого, наблюдалось значительное возрастание ошибки на промежутке от 300 до 345 мс. Карты различий в значениях трансмембранных потенциалов в отдельные моменты времени (где они наиболее значительны) представлены на рис. 3.
(а) (б) Рис. 2: (а) Различие трансмембранных потенциалов в плоском срезе 3D модели и 2D модели в момент времени t ( Vt), (б) различие в потенциалах во внеклеточном домене ( t).
Общие различия времени активации и реполяризации в 2D модели, 3D модели, срезе, полученном интерполяцией значений с трехмерного тела на двумерное, представлены в таблице. Карты активации, длительности потенциала действия на 90 % реполяризации (ДПД90) и карты реполяризации в каждой точке (узле сетки) для 2D модели и двумерного среза 3D модели показаны на рис. 4. Максимальная и минимальная разница во времени активации между моделями составляет 9 . . . 5 мс, реполяризации 9 . . . 3 мс, а длительности ПД 3 . . . 3 мс. Таблица. Электрофизиологические характеристики, полученные в двумерной (2D), трехмерной (3D) модели и на двумерном срезе трехмерной модели интерполяцией значений из трехмерной модели на плоский срез (3D!2D).
Характеристика 2D Время полной активации (мс) 17 Время полной реполяризации (мс) 331 Дисперсия реполяризации (мс) 13 Дисперсия ДПД90 (мс) 6 3D 19 333 16 8 3D!2D 18 332 14 5 Отдельного внимания заслуживает карта потенциалов во внеклеточном домене, представленная на рис. 5. Максимальное различие между моделями составило 57 мВ в момент времени t = 6 мс. 1 мс 6 мс В данной работе мы сравнили электрофизиологические характеристики компьютерных моделей ЛЖ и тонкого среза ЛЖ, основанных на данных ДТ МРТ ex vivo. Были построены карты трансмембранного потенциала, потенциала во внеклеточном домене, карты активации, длительности ПД и карты реполяризации, которые показывают разницу в поведении системы в определенные моменты времени и в определенных регионах модели.
Общее время активации, длительности ПД и времени реполяризации отличаются не более чем на 1-2
мс между 2D моделью миокардиального среза и 3D моделью ЛЖ (см. таблицу) и не более чем на 3-5 мс
для отдельных точек в 2D модели и срезе 3D модели ЛЖ (рис. 4). Полученные отличия в 1-2 мс
являются не столь значимыми для физиологических экспериментов: так, экспериментально измеряемые время
активации, длительность ПД и др. имеют дисперсию более 1-2 мс [
Так как в работе использовалась бидоменная модель без бассейна, то не учитывалась утечка заряда из внеклеточного домена. Этим можно объяснить существенную разницу в потенциалах внеклеточного домена (рис. 5). Данный результат должен быть учтен в постановке задач для будущих исследований. Отметим, однако, что в физиологическом эксперименте можно воспроизвести ситуацию, когда поток Рис. 4: (а) Карта активации в 2D модели, (б) карта реполяризации в 2D модели, (в) ДПД90 в 2D модели, (г) разница между картами активации плоского среза 3D модели и 2D модели, (д) разница времени реполяризации между плоским срезом 3D модели и 2D модели, (е) разница ДПД90 между плоским срезом 3D модели и 2D модели. Рис. 5: (а) Карта потенциалов во внеклеточном домене в момент времени t = 6 мс в 2D модели, (б) в плоском срезе 3D модели, (в) разница потенциалов во внеклеточном домене между моделями. 5
Заключение В данном исследовании мы сравнили процессы деполяризации и реполяризации в компьютерных моделях ЛЖ сердца и тонкого среза ЛЖ, в которых реалистичный ход волокон задавался на основании данных ДТ МРТ.
Мы показали, что электрофизиологические процессы в трехмерном теле и срезе схожи, однако существуют промежутки времени и регионы миокарда с существенными отличиями. Процесс активации проявляет больше различий, чем процесс реполяризации. Нами была обнаружена значительная разница в потенциалах во внеклеточном домене в момент распространения волны возбуждения.
Основываясь на полученных результатах, мы полагаем, что различия в геометрии и ходе волокон влияют на процессы деполяризации и реполяризации в миокарде. Благодарности
Работа поддержана грантом Президиума РАН I.33П. и Постановлением Правительства РФ № 211 от 16.03.2013. Расчеты выполнялись на суперкомпьютере Уральского федерального университета и суперкомпьютере ¾Уран¿ Института математики и механики Уральского отделения Российской академии наук. Список литературы [1] Martin J Bishop, Blanca Rodriguez, Fujian Qu, and Igor R Efimov. The role of photon scattering in optical signal distortion during arrhythmia and defibrillation. Biophysical journal, 93(10):3714–3726, 2007.
Comparison of depolarization and repolarization in models of the left ventricle and a thin myocardial slice mathematical Keywords: heart simulation, fiber orientation, heart slice, conduction velocity, repolarization.
In this simulation study we compare activation, depolarization and repolarization in the left ventricle (LV) of the heart and in a thin slice of the LV. In these models LV geometry and fiber orientations are realistic and personalized by diffusion tensor magnetic resonance imaging data. We show the general similarity of electrophysiological processes between the LV slice and the three-dimensional LV. The difference in the activation time was more pronounced than the difference in repolarization time, moreover, these differences were most pronounced in individual regions. A significant discrepancy between the models was found in values of the extracellular domain potentials during the excitation wave propagation. Based on the results obtained, we can assume that the differences in the heart geometry and fiber orientation affect the processes of depolarization and repolarization in the myocardium.