Описан специализированный программный симулятор (СПС) для имитации комплексных реакций физиологических систем человека на возникновение нехватки энергии из-за малой скорости аэробного синтеза молекул АТФ в клетках. СПС базируется на математических моделях, представляющих многоуровневые физиологические механизмы обеспечения долговременного баланса энергии в каждой клетке тела. Ключом к созданию симулятора является бинарная модель, сводящая все клетки тела к одному из двух типов: энергетически сбалансированный или испытывающий дефицит энергии. Моделируются автономные механизмы клеток (АМК), а также многоклеточные локальные и общие физиологические механизмы. Принято, что при недостаточности АМК, клетка с дефицитом энергии активирует многоклеточные физиологические механизмы для восстановления нарушенного энергетического баланса. Фактически, помощь многоклеточных механизмов клеточным оказывается посредством регуляторов, основанных на отрицательной обратной связи. СПС позволяет имитировать любые динамические нагрузки на виртуальную клетку и оценить вклад каждого из физиологических регуляторов в противодействии дефицита энергии в вирутальной клетке. Приведены результаты тестовых исследований. СПС реализован в программной технологии DOT.NET, автономен для использования на ПК и ориентирован на физиолога-исследователя. Ключевые слова: митохондрии, ангиогенез, эритропоэз, артериальное давление, имитационные исследования, визуализация. Описано спеціалізований програмний симулятор (СПС) для імітації комплексних реакцій фізіологічних систем людини на виникнення браку енергії через малу швидкість аеробного синтезу молекул АТФ в клітинах. СПС базується на математичних моделях, що представляють багаторівневі фізіологічні механізми забезпечення довготривалого балансу енергії в кожній клітині тіла. Ключем до створення симулятора є бінарна модель, що зводить всі клітини тіла до одного з двох типів: або клітина енергетично збалансована, або відчуває дефіцит енергії. Моделюються автономні механізми клітин (АМК), а також багатоклітинні локальні або загальні фізіологічні механізми. Прийнято, що при недостатній потужності АМК, клітина з дефіцитом енергії активує багатоклітинні фізіологічні механізми для відновлення свого порушеного енергетичного балансу. Фактично, допомога багатоклітинних механізмів клітинним виявляється за допомогою регуляторів, що засновані на негативному зворотному зв'язку. СПС дозволяє імітувати будь-які динамічні навантаження на віртуальну клітину і оцінити внесок кожного з фізіологічних регуляторів у протидії дефіциту енергії в вірутальний клітці. Наведено результати тестових досліджень. СПС реалізований за допомогою програмної технології DOT.NET, є автономним для використання на ПК та орієнтований на фізіолога-дослідника. Ключові слова: мітохондрії, ангіогенез, еритропоез, артеріальний тиск, імітаційні дослідження, візуалізація. A specialized software simulator (SSS) is described. SSS simulates the human physiological complex reactions to the appearance of energy shortages (ATP molecules) in cells. SSS is based on mathematical models, representing multilevel physiological mechanisms that provide a long-term balance of energy in each cell of the body. The key to creating the SSS is a binary model that ignores the specialization of the cell and reduces them to two virtual cells differed them only by their energy status - a balanced cell or a cell experiencing energy deficit. Both the autonomous mechanisms (AM) of cells and multicellular local and general physiological mechanisms are modelled. It is assumed that under incapacity of the AM, the cell having an energy deficit activates the multicellular physiological mechanisms to restore the disturbed energy balance. In fact, the help of the mechanisms of the organism to cellular mechanisms is provided through regulators based on negative feedback. The SSS allows one to simulate every dynamic load on the virtual cell and to evaluate the contribution of each of the physiological regulators in counteracting the energy deficit in the virtual cell. The results of test studies are presented. The physiologist-researcher aimed SSS is implemented in the software technology DOT.NET, and is autonomous for use on a PC.
Рис. 1. Общая схема ЭКИА в бинарной модели клеток (заимствована из [
Во внешнем контуре управления vs включены частные модели следующих физиологических механизмов:
гомеостаза глюкозы крови [
гемодинамически замкнутой сердечно-сосудистой системы (ССС) человека с учетом основных
контуров нейрогуморальной регуляции [
Как видно из рис. 1, совместное функционирование перечисленных многоклеточных механизмов
обогащает артериальную кровь нутриентами и повышает ее давление. Благодаря этому, потенцированная кровь
преимущественно направляется к EDC, повышает в ней концентрации глюкозы и кислорода, ускоряет процесс
митогенеза и выход клетки из состояния ДЭ. Это и есть комплексная математическая модель, описывающая
физиологию реагирования организма человека на ДЭ в клетках. Ориентированный на физиолога интерфейс
пользователя [
На рис. 2 показана реакция автономной клетки (внешние регуляторы выключены) на стабильную умеренную нагрузку (0.4 по условной шкале 0-1) при 50 %-ной концентрации субстратов. Как видно, при такой нагрузке в автономной клетке концентрации АДФ и АТФ колеблются в противофазе. Рис. 2. Симуляция реакций автономной клетки на постоянную умеренную нагрузку при достаточной концентрации субстратов Рис. 3 показывает динамику реагирования EDC и ряд индикаторов системной физиологии на линейный рост нагрузки с последующей стабилизацией. Включен только контур регуляции гемодинамики.
При выбранной мощности нагрузки внутриклеточные механизмы противодействия не справляются и примерно с 60-й секунды нагружения в клетке появляется ДЭ (он показан в условной шкале как показатель клеточного неблагополучия). Активированные посредством ДЭ регуляторы ССС вызывают изменения в величинах как непосредственно сердечного выброса и среднего артериального давления, так и содержания кислорода в артериальной крови (вследствие увеличения притока крови к EDC). Эти сдвиги в системной и локальной гемодинамике способствуют повышению vs и концентрации АТФ в EDC.
Рис. 3. Симуляция системной помощи дефицитной клетке: активируется только гемодинамика На рис. 4 показаны результаты симуляции системной помощи дефицитной клетке при активации регуляторов гемодинамики и вентиляции легких. Динамика нагрузки аналогична показанной на рис. 3, но динамика показателя ДЭ стала другой – двухфазной.
Рис. 4. Симуляция системной помощи дефицитной клетке: активируется гемодинамика и вентиляция легких Это обусловлено двухфазной динамикой частоты сокращений сердца и не показанного на рис. 3 аналогичного поведения сосудистого тонуса. Обе эти изменения вызваны более сложной динамикой сердечного выброса и среднего артериального давления и, соответственно их влиянием на динамику ДЭ в EDC.
В отличие от кратковременных сценариев, симулированных до настоящего времени, на рис. 5 и 6 показаны результаты симуляций с активацией медленно текущих адаптивных процессов. При этом программная технология была модифицирована таким образом, чтобы с целью экономии вычислительных ресурсов и времени шаг интегрирования сделать переменным: он был на два порядка больше, когда мы переходили от моделирования быстрых реакций (до 300 сек) к моделированию медленной динамики в течение 8 недель. На графиках рис.6 этот разрыв масштаба времени обозначен вертикальной пунктирной линией.
Рассмотрим вначале изображенных на рис. 5 графиков симуляции срочных и долговременных эффектов противодействия организма на дефицит энергии посредством более общего реагирования ССС, включая региональную вазодилятацию и ангиогенез.
Рис. 5. Симуляция срочных и долговременных эффектов реагирования ССС на ДЭ, включая региональную вазодилятацию и ангиогенез Пожалуй, главной особенностью картинок при данном сценарии симуляции является наложение графиков медленной динамики локального кровотока, локального сосудистого сопротивления, артериального давления и эффективного кислорода на результаты их быстрой динамики. Следует отметить, что при выбранной динамике и мощности нагрузки, все рассмотренные физиологические процессы имеют тенденцию к выходу на стабильный уровень. Однако заслуживает внимания то обстоятельство, что несмотря на эту тенденцию, заданная мощность нагрузки оказалась слишком большой для устранения ДЭ в клетке. Действительно, по данным симуляции, в статике локальное сосудистое сопротивление упало примерно на 20 %, среднее артериальное давление возросло на 11 %, а локальный кровоток в зоне EDC увеличилось примерно на 7.5 %. Выводы
Приведенные симуляции позволяют утверждать, что положенные в основу «SimEnPhysiol»
математические модели, в целом, правильно описывают взаимодействие внутриклеточных и многоклеточных
механизмов противодействия ДЭ в клетках отдельных регионов. Уже эти результаты указывают на
принципиальную верность энергетической концепции артериального давления [
434 с.