Ein diskreter Ansatz zur Modellierung von Tumorwachstum und Strahlentherapie

Abstract

Kurzfassung. Der Einflusses einer Radiotherapie auf die Progression von prima¨ren Hirntumoren wird modelliert. Ein hybrider Ansatz wird fu¨r zellula¨res Tumorwachstum und die Vera¨nderung lokaler Na¨hrstoffkonzentrationen genutzt. Die Na¨hrstoffverteilung wird durch zwei partielle Differentialgleichungen beschrieben und hat direkten Einfluss auf die durch das Modell abgebildeten zellula¨ren Prozesse und umgekehrt. Diese beinhalten Mitose, Chemotaxis und Nekrose, werden mittels eines zellula¨ren Automaten beschrieben und in Abha¨ngigkeit von der Na¨hrstoffkonzentration und der jeweiligen Populationsanzahl durch wahrscheinlichkeitsbedingte Modelle gesteuert. Der Effekt einer Therapie mittels Bestrahlung wird mit Hilfe des linear-quadratischen Modells beschrieben. Dieses ermo¨glicht die Quantifizierung des Bestrahlungseffekts verschiedener Fraktionierungsschemata. Zusa¨tzlich erlaubt die Integration des Zellzyklus in das Wachstumsmodell eine Abbildung der Variabilita¨t der Radiosensitivita¨t einzelner Zellen. Eine qualitative Beurteilung erster Ergebnisse zeigt eine plausible Beschreibung des Tumorwachstums und des Effekts einer Bestrahlung.

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Das Interesse an einer mathematischen Beschreibung der raumzeitlichen Entwicklung von Tumoren ist vielseitig. Trotz stetiger Bemu¨hungen, Behandlungsmethoden weiterzuentwickeln, verbleibt die Prognose fu¨r Patienten mit malignen Hirntumoren schlecht. Ein solides Modell zur Beschreibung des Tumorwachstums erlaubt es, der Medizin wertvolle zusa¨tzliche Informationen u¨ber die raumzeitliche Entwicklung zu liefern und ermo¨glicht folglich Aussagen u¨ber den patientenindividuellen Verlauf. Die zusa¨tzlich Modellierung des Effekts einer Bestrahlung des Tumors ko¨nnte die Entwicklung geeigneterer, ra¨umlich-adaptiver Behandlungsmethoden erlauben und dadurch zu einer Verbesserung und Vorhersage des Therapieverlaufs (z.B. die Lokalisation des Rezidives) fu¨hren.

Die Modellierung der Progression von Hirntumoren ist ein aktives Forschungsgebiet. Mathematische Modelle ko¨nnen dabei in diskrete und kontinuierliche Modelle unterteilt werden. In [ 1 ] wird ein drei-dimensionales Modell der Tumorprogression vorgestellt. Neben einer makroskopischen Beschreibung des Tumorwachstums anhand des Zellzyklus wird ebenfalls der Einfluss der Strahlentherapie betrachtet. Der Schwerpunkt wird dabei auf die Variation der Radiosensitivita¨t in Abha¨ngigkeit von der Zellzyklusphase gelegt. Eine Beschreibung des diffusen Charakters des Tumors wird nicht vorgenommen. Das in [ 2 ] vorgestellte Modell beschreibt die Progression des Tumors auf Basis einer ReaktionsDiffusionsgleichung. Die unterschiedliche Motilita¨t von Krebszellen innerhalb der grauen und weißen Hirnmasse wird hierbei mittels eines anisotropen Diffusionskoeffizienten integriert. Dieser Ansatz kann ebenfalls um den Effekt einer Strahlentherapie erweitert werden [ 3 ]. Diese Modelle vereinfachen jedoch die komplexen Vorga¨nge auf der mikroskopischen und molekularen Ebene. Das in [ 4 ] vorgestellte Modell basiert auf einem wahrscheinlichkeitsbedingten Ansatz, welcher die unterschiedlichen Prozesse (Migration, Proliferation, Zelltod) auf zellula¨rer Ebene simuliert. Prozesse der Angiogenese und des Effekts einer Radiotherapie, wie sie in [ 5 ] beschrieben werden, werden hier vernachla¨ssigt.

Der wesentliche Beitrag dieser Arbeit liegt in der Erweiterung des hybriden Tumorwachstumsmodells aus [ 4 ] um eine Beschreibung der Proliferation auf Basis des Zellzyklus. Zusa¨tzlich wird der Effekt einer Strahlentherapie basierend auf den linear-quadratischen Ansatz [ 5 ] integriert. Radiosensitivita¨tsparameter werden dabei entsprechend der Zellzyklusphase variiert. 2

Material und Methoden

Das Gewebe wird als ein zwei-dimensionales Gebiet Ω = [ 0, 1 ] × [ 0, 1 ] mit Abschluss Ω und Dirichlet- und Neumann-Rand ΓD ∪ ΓN = Γ = ∂Ω dargestellt. Das Gebiet wird mit einem m × m Gitter versehen. Da eine Gitterzelle der Gro¨ße einer biologischen Zelle (Durchmesser: ca. 10 µm) entsprechen soll und das initiale Tumorwachstum bis zu einer Gro¨ße von 4 mm simuliert wird, ergibt sich fu¨r m ein Wert von 400. Somit kann jede Zelle des Gitters von einer einzelnen gesunden, nekrotischen oder tumorartigen Zelle oder von einer Immunzelle besetzt werden. 2.1

Wachstumsmodell

Der verwendete mathematische Ansatz fu¨r die Progression des Tumors basiert auf einem hybriden Modell zur Beschreibung der Na¨hrstoffverteilung und der unterschiedlichen zellula¨ren Prozesse [ 4 ]. Fu¨r die Na¨hrstoffversorgung wird angenommen, dass sich Blutgefa¨ße am Rand befinden. Fu¨r die Verteilung von z.B. Glucose und Sauerstoff werden zwei Reaktions-Diffusions-Gleichungen verwendet, um die Dichte der Na¨hrstoffe fu¨r die Proliferation N1 bzw. die Migration N2 in jedem Zeitschritt zu beschreiben. Es gilt [ 6 ] ∂Ni = Di∇2Ni − (c1i H + c2i T + c3i I)Ni, ∂t in [ 0, 1 ]2 × [0, T ] (1) wobei Di, i = 1, 2 Diffusionskoeffizienten sind und c1i , c2i und c3i entsprechende Verbrauchsraten bezeichnen. Die Anzahl an gesunden Zellen, sowie Tumor- und Immunzellen werden mit H, T und I gekennzeichnet.

Ein zellula¨rer Automat wird zur Beschreibung der verschiedenen Prozesse fu¨r Tumor- und Immunzellen verwendet. Fu¨r jede Tumorzelle werden die in [ 4 ] vorgestellten Wahrscheinlichkeiten genutzt, um die Migration, den Zelltod durch unzureichende Na¨hrstoffe oder durch Immunzellen sowie den Ruhezustand zu simulieren, wobei fu¨r Immunzellen analoge Prozesse implementiert sind. Der in [ 4 ] vorgestellte Ansatz wird um die Integration des Zellzyklus erweitert, um somit den komplexen Prozess der Proliferation biologisch korrekter abzubilden. Analog zu [ 1 ] wird fu¨r die Dauer des Zellzyklus TC eine Wert von 30 h angenommen. Fu¨r die Dauer der einzelnen Zellzyklusphasen gilt TP = 17 h und TS = 13 h, wobei P die postmitotische (G1), pra¨mitotische (G2) und Mitosephase (M ) umfasst. S bezeichnet die Synthesephase.

Initial wird eine kleine Gruppe von neun Tumorzellen in der Mitte des Gebietes Ω verteilt. Die initial Verteilung der Phasen innerhalb des Zellzyklus erfolgt zufa¨llig. In jedem Iterationsschritt tj = j · ∆t, j ∈ N0, ∆t = 1 h werden anschließend die Gleichungssysteme gelo¨st und die Zellaktionen in Abha¨ngigkeit von der lokalen Na¨hrstoffdichte, den berechneten Wahrscheinlichkeiten und der aktuellen Zellzyklusphase aktualisiert. 2.2

Bestrahlungsmodell

Die Beschreibung des Einflusses einer Bestrahlung auf das Tumorwachstum basiert auf dem linear-quadratischen Modell [ 1, 3, 5 ]. Der Anteil u¨berlebender Zellen S nach einer Bestrahlung mit der Dosis D ∈ R+ ist gegeben durch Hierbei sind α, β ∈ R+ Parameter, die die Strahlenempfindlichkeit des Gewebes angeben und in Abha¨ngigkeit von der Zellzyklusphase variieren. Basierend auf (2) lassen sich so Wahrscheinlichkeiten fu¨r das Auftreten eines letalen (Plh) bzw. subletalen Treffers (Pslh) berechnen

S(D) = e ( D+ D2) Plh = 1 − e ( D+ D2)

Pslh = 1 − e

D In Abha¨ngigkeit einer Zufallszahl z ∈ [ 0, 1 ] und den Wahrscheinlichkeiten Plh und Pslh werden fu¨r jede Tumorzelle die folgenden drei Fa¨lle unterschieden: 1. Gilt 0 ≤ z < Plh, wird die Tumorzelle letal getroffen. Die Zelle stirbt. 2. Gilt Plh ≤ z < Plh + Pslh, wird die Zelle subletal getroffen. Die Zelle kann repariert werden. 3. Gilt Plh + Pslh ≤ z, wurde die Zelle nicht getroffen. Die Zelle lebt weiter. Am Ende jeder Iteration beginnen die Zellen mit der Reparatur, wobei angenommen wird, dass alle subletal getroffenen Zellen nach sechs Stunden repariert sind. Wa¨hrend der Reparatur nehmen die Zellen nicht am Zellzyklus teil. Der Großteil der letal getroffenen Zellen stirbt wa¨hrend der na¨chsten Mitose-Phase. (2) (3) (4)

Bescha¨digungen werden innerhalb dieser Phase erkannt und der programmierte Zelltod (Apoptose) eingeleitet. Einige dieser Zellen ko¨nnen sich noch wenige Male teilen. Analog zu [ 5 ] wird fu¨r diesen als postmitotisches U¨ berleben bezeichneten Prozess eine Wahrscheinlichkeit von Ppms = 0.3 angenommen. Neugebildete Tochterzellen erben dabei die Scha¨den der Mutterzelle und werden ebenfalls als letal getroffen markiert. 3

Ergebnisse

In diesem Abschnitt werden erste Ergebnisse des vorgestellten Modells pra¨sentiert. Abbildung 1a zeigt den Tumor nach 1198 Iterationsschritten (ca. 50 Tage), wobei die Na¨hrstoffversorgung durch Blutgefa¨ße im oberen und unteren Randbereich gesichert wird. In rot und hellrot werden aktive bzw. in der Ruhephase befindliche Tumorzellen dargestellt. Gelbe und orange Bereiche entsprechen durch Immunzellen bzw. aufgrund von Nahrungsmangel und Strahlentherapie abgestorbenen Zellen. In Abbildung 1b ist der Tumor entsprechend am Ende der simulierten Bestrahlung dargestellt. Als Standardbehandlungsplan wird eine konventionelle Fraktionierung (Bestrahlung u¨ber 6 Wochen in 30 Fraktionen) mit einer Gesamtdosis von 60 Gray festgelegt. Die Strahlenempfindlichkeiten variieren entsprechend der Zellzyklusphase (P/S/G0): α = 0.4/0.3/0.2 und α/β = 10 [ 1 ]. Die zeitliche Entwicklung der Tumorzellpopulation ist in Abbildung 1c visualisiert. Nach einer anfa¨nglich exponentiellen Zunahme an Tumorzellen, fu¨hrt die durch Na¨hrstoffmangel einsetzende Nekrose im weiteren Verlauf zu einem linearen Wachstumsverhalten. Wa¨hrend der Therapie nimmt die Population stetig ab, wobei innerhalb der Behandlungspausen ein erneuter, leichter Wiederanstieg der Population erkennbar ist.

(a) (b) (c) Abb. 1. Tumor vor (a) und nach (b) der Bestrahlung (rot: proliferierende Zellen; hellrot: Zellen in der Ruhephase; gelb bzw. orange: durch Immunzellen bzw. Na¨hrstoffmangel und Strahlentherapie abgestorbene Zellen) (c) Zeitliche Entwicklung der Tumorzellpopulation. In der vorliegenden Arbeit wurde die Weiterentwicklung eines Modells zur Beschreibung des Tumorwachstums und die Integration eines Modells fu¨r die Strahlentherapie auf zellula¨rer Ebene vorgestellt. Dem Ansatz aus [ 4 ] folgend werden die verschiedenen Prozesse wa¨hrend des Tumorwachstums auf Basis von na¨hrstoffabha¨ngigen Wahrscheinlichkeitsfunktionen simuliert. Die Beschreibung des Effekts von Radiotherapie basiert auf dem linear-quadratischen Modell [ 1, 3, 5 ]. Die Integration des Zellzyklus ermo¨glicht, den komplexen Prozess der Proliferation biologisch korrekter abzubilden und erlaubt zusa¨tzlich die Variation der Radiosensitivita¨ten in Abha¨ngigkeit von der Zellzyklusphase [ 1 ].

Die Beru¨cksichtigung weiterer Faktoren auf die Strahlensensitivita¨t (z.B. Strahlenart) sowie die Integration weiterer Prozesse (z.B. Angiogenese) bilden die Basis unserer aktuellen Forschung. Das von uns vorgestellte Modell bildet das durch die Literatur beschriebene und experimentell besta¨tigte Verhalten individueller Tumorzellen ab. Zweifelsfrei unterliegt die raumzeitliche Entwicklung von Hirntumoren komplexen, auf unterschiedlichen Ebenen stattfindenden Mechanismen. Neben der Erweiterung dieses Modells in Form eines MultiskalenAnsatzes, bestehend aus einer gemeinsamen Modellierung von Tumorwachstum und Radiotherapie auf zellula¨rer und makroskopischer Ebene, steht ein Vergleich zu Patientenhistologien und in-vitro Experimenten zur Quantifizierung der Ergebnisse aus. Ein derartiger Vergleich erfordert die Integration und Scha¨tzung patientenindividueller Parameter und eine detailgetreue Modellierung der invivo und in-vitro vorliegenden Mikroumgebung. Dieser Schritt ist schwierig und bildet einen zentralen Forschungsschwerpunkt unserer aktuellen Arbeit. Danksagung. Wir danken der EU und dem Land Schleswig-Holstein (Zukunftsprog. Wirtschaft, 122-09-024) sowie der Graduiertenschule fu¨r Informatik in Medizin und Lebenswissenschaften, Deutsche Exzellenzinitiative, DFG GSC 235/1. Literaturverzeichnis

References

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3. Rockne R , et al. A mathematical model for brain tumor response to radiation therapy . J Math Biol . 2009 ; 58 : 561 - 78 .

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5. Borkenstein K , et al. Modeling and computer simulations of tumor growth and tumor response to Radiotherapy . Radiat Res . 2004 ; 162 : 71 - 83 .

6. Ferreira Jr SC , et al. A reaction-diffusion-model for the growth of avascular tumor . Phys Rev E . 2002 ; 65 ( 2 ): 21907 - 15 .