Ein kontinuierlicher Ansatz zur Modellierung von Tumorwachstum und Strahlentherapie

Abstract

Kurzfassung. In der vorliegenden Arbeit wird ein kontinuierlicher Ansatz zur Modellierung des Einflusses von Radiotherapie auf die Progression von prima¨ren Hirntumoren vorgestellt. Das Wachstum des Tumors beruht auf einer partiellen Differentialgleichung, die sowohl die Proliferation neuer Tumorzellen als auch die anisotrope Diffusion in umliegendes Gewebe betrachtet. Die Modellierung des Effekts von Strahlentherapie erfolgt anhand des linear-quadratischen Modells. Um den Einfluss verschiedener Faktoren auf die Bestrahlungswirkung zu beru¨cksichtigen, wird das vorhandene Modell um die Variation der Strahlensensitivita¨t innerhalb des Tumorgewebes erweitert. Zusa¨tzlich wird der Effekt von Strahlentherapie auf gesundes Gewebe betrachtet und ermo¨glicht somit die Quantifizierung des Bestrahlungseffekts verschiedener Fraktionierungsschemata. Eine qualitative Beurteilung erster Ergebnisse zeigt eine plausible Beschreibung des Effekts einer Bestrahlung auf das Tumorwachstum und das gesunde Gewebe.

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Die vorliegende Arbeit basiert auf einem kontinuierlichen Modell zur Beschreibung der Progression von Hirntumoren. Eine der ha¨ufigsten und aggressivsten Entita¨ten prima¨rer Hirntumoren ist das Glioblastoma multiforme (GBM). Eine zentrale Rolle bei der Behandlung des GBM spielt die Strahlentherapie. Das Ziel der Strahlentherapie ist dabei die Vernichtung des Tumors bei gleichzeitiger Schonung des umliegenden, gesunden Gewebes. Um die zeitliche und ra¨umliche Dosisverteilung und somit den Behandlungserfolg zu optimieren, ist es von großer Bedeutung, den biologischen Effekt der Bestrahlung auf das Tumor- und Normalgewebe quantitativ einscha¨tzen zu ko¨nnen. Eine solide, mathematische Beschreibung des Tumorwachstums und der Strahlentherapie ko¨nnte eine patientenindividuelle, zuverla¨ssige Aussage u¨ber den Behandlungseffekt liefern. Dies wu¨rde es ultimativ ermo¨glichen, die Parameter des Behandlungsplans so zu wa¨hlen, dass die Tumorkontrolle maximiert und gleichzeitig das Risiko unerwu¨nschter Strahlenscha¨den minimiert wu¨rde.

Stand der Forschung und wesentlicher Beitrag

Prinzipiell lassen sich bei der mathematischen Modellierung der Progression von Hirntumoren kontinuierliche und diskrete Modelle unterscheiden. In [ 1 ] wird ein drei-dimensionales Modell der Tumorprogression vorgestellt. Neben einer Beschreibung des Wachstums des Tumors anhand des Zellzyklus wird ebenfalls der Einfluss der Strahlentherapie betrachtet. Der Schwerpunkt wird dabei auf die Variation der Radiosensitivita¨t in Abha¨ngigkeit von der Zellzyklusphase gelegt. In [ 2 ] wird ein Modell verwendet, das sowohl die Proliferation als auch die Infiltration gesunden Gewebes mittels isotroper Diffusion beschreibt. Dieses Modell kann zusa¨tzlich um eine anisotrope Diffusion [ 3, 4 ], den Einfluss von Na¨hrstoffmangel sowie Gefa¨ßneubildung [ 3 ] erweitert werden. Das Modell aus [ 5 ] integriert zusa¨tzlich den Effekt einer Strahlentherapie. Die in [ 1 ] beschriebene Variation der Strahlensensitivita¨t wird in [ 5 ] jedoch nicht beru¨cksichtigt.

Der wesentliche Beitrag der vorliegenden Arbeit liegt in der Erweiterung des in [ 5 ] beschriebenen Modells um Prozesse der Tumorprogression und des Bestrahlungseffekts. Neben einer anisotropen Diffusion gema¨ß [ 4 ] wird zusa¨tzlich der durch die Bestrahlung verursachte Zelltod, sowohl von Tumorzellen als auch von gesunden Zellen, modelliert. Dem Ansatz aus [ 1 ] folgend wird zur Beru¨cksichtigung des Einflusses verschiedener Faktoren auf die lokale Tumorkontrolle eine Variation der Radiosensitivita¨t innerhalb des Gewebes vorgenommen. Der Masseeffekt des Tumors und die Angiogenese werden zuna¨chst vernachla¨ssigt. 3

Material und Methoden

Sei Ω = (0, 1)3 ⊂ R3 der Bildbereich und ΩB ⊂ Ω der Teilbereich, mit Rand ∂ΩB und Abschluss Ω¯B, der durch das zerebrale Gewebe eingenommen wird. Weiter sei x ∈ Ω und t die Zeit innerhalb eines definierten Zeitfensters [0, τ ] ⊂ R0+. Die skalaren Funktionen cT : Ψ → [ 0, 1 ] , (x, t) 7→ cT (x, t) und cD : Ψ → [ 0, 1 ] , (x, t) 7→ cD (x, t) beschreiben die gesuchten relativen Konzentrationen an Tumorzellen und toten Zellen, wobei Ψ = Ω¯B × [0, τ ]. Die relative Konzentration gesunder Zellen ist durch cH (x, t) = 1 − cT (x, t) − cD (x, t) gegeben. 3.1

Modellbeschreibung

Das verwendete mathematische Modell fu¨r die Progression des Tumors basiert auf dem in [ 4 ] vorgestellten Ansatz. Es werden zwei wesentliche Prozesse des Tumorwachstums modelliert, na¨mlich (i) die anisotrope, gewebeabha¨ngige Diffusion maligner Zellen in das umliegende Gewebe und (ii) die Proliferation neuer Tumorzellen. Zur Beschreibung des Einfluss einer Radiotherapie wird dieser Ansatz analog zu [ 5 ] um einen Behandlungsterm erweitert. Die raumzeitliche Entwicklung der Tumorzellen ergibt sich somit zu ∂t cT = ∇ · (D∇cT ) + ρcT (1 − cT − cD) − R (αT , βT , d) cT | Diff{uszion } | Prolif{erzation } | Beha{ndzlung } (1) ∇·(D∇cT ) , D : Ω¯ → R3×3 in (1) bezeichnet die Infiltration des umliegenden Gewebes durch Tumorzellen auf Basis einer passiven Diffusion [ 4 ]. Die Proliferation des Tumors wird mittels einer logistischen Zunahme an kanzero¨sen Zellen mit der Wachstumsrate ρ ∈ R+ modelliert. Der letzte Term in (1) beschreibt den Effekt der Strahlentherapie und wird anhand des linear-quadratischen (LQ-)Modells definiert. Das LQ-Modell basiert auf der Zerlegung der Zellu¨berlebensrate S in einen linearen und einen quadratischen Anteil gema¨ß

S (α, β, d) = e− d− d2 wobei d : Ω¯ × [0, τ ] → R+ die applizierte Strahlendosis bezeichnet. U¨ber das Verha¨ltnis der Sensitivita¨tsparameter α, β : Ω¯ × [0, τ ] → R+ kann die Strahlensensibilita¨t unterschiedlicher Gewebe simuliert werden. Mit der Definition der U¨ berlebensrate S kann nun der in Gleichung (1) verwendete Term R als R (α, β, d) (x, t) = {0,

falls t ∈/ Therapie 1 − S (α, β, d) (x, t) falls t ∈ Therapie (2) (3) (4) (5) wobei α0 ∈ R+ die Radiosensitivita¨t des Tumorgewebes bei optimaler Na¨hrstoffversorgung bezeichnet. Zur Modellierung des Effekts von Strahlung auf gesundes bestimmt werden.

Zur Beschreibung der raumzeitlichen Entwicklung der Konzentration an abgestorbenem Zellmaterial wird zusa¨tzlich die folgende partielle Differentialgleichung eingefu¨hrt

∂t cD = R (αT , βT , d) cT + R (αH , βH , d) cH − κcD Dabei bezeichnet R (αT , βT , d) den zuvor beschriebenen Effekt einer Strahlentherapie auf Tumorgewebe. Analog dazu ist der Effekt auf gesundes Gewebe cH definiert (R (αH , βH , d)), wobei αH , βH die Strahlensensitivita¨t des gesunden Gewebes beschreiben. Der Term κcD in Gleichung (4) modelliert die Tatsache, dass abgestorbene Zellen durch Phagozytose mit einer Rate κ ∈ R+ abgebaut werden ko¨nnen. Im Tumorgewebe wird der Sensitivita¨tsparameter αT zur Integration der radiosensitiven Wirkung von Sauerstoff mit dem Kehrwert des Sauerstoffversta¨rkungsfaktors (OER) gewichtet. Der OER ist dabei ein Maß fu¨r die Sauerstoffversorgung und somit fu¨r die Strahlensensitivita¨t des Gewebes. Im Randbereich des Tumors kann von einer guten Sauerstoffversorgung ausgegangen werden (OERmin = 1), wa¨hrend in der Mitte des Tumors aufgrund der geringen Gefa¨ßdichte anaerobe Bedingungen herrschen (OERmax = 3.5 [ 6 ]). Im mittleren Bereich des Tumors werden die Zellen grundsa¨tzlich noch mit Sauerstoff versorgt, sind aber hypoxisch (OERmin < OER < OERmax). Hierbei wird angenommen, dass der OER linear mit der Tumorzellkonzentration zunimmt. Fu¨r αT ergibt sich insgesamt αT (x, t) = { α0 OERmax0cT (x;t)

1 falls cT (x, t) ≤ OERmax sonst Gewebe wird angenommen, dass dieses um einen Faktor 5 strahlenresistenter ist als gut versorgtes Tumorgewebe. Es gilt αH (x, t) = 0.2α0. Die ra¨umliche Dosisverteilung wird wie folgt definiert: Innerhalb des klinischen Zielvolumens (CTV) wird die maximale Dosis pro Bestrahlungsfraktion (DPF) appliziert, wobei zum CTV alle Orte x geza¨hlt werden, deren Tumorzellkonzentration entweder gro¨ßer als eine minimale Detektionsschwelle von 8000 Zellen/mm3 (fu¨r Computer-Tomographie) [ 2 ] ist, oder die innerhalb eines Sicherheitssaums der Breite b1 ∈ R+ um den detektierbaren Tumor liegen. Außerhalb des CTV nimmt die Dosis in Abha¨ngigkeit des Parameters δ ∈ R+ exponentiell mit dem Abstand zum na¨chstgelegenen Ort im CTV (xCTV) bis zu einer maximalen Entfernung b2 ∈ R+ ab. Damit ergibt sich die ra¨umliche Dosisverteilung insgesamt zu d (x) = {DPF · e− ∥x−xCTV∥2 falls 0 ≤ ∥x − xCTV∥2 < b2 0 sonst (6) 3.2

Datenbasis und Modellparameter

Die Gewebeinformationen liefert der auf dem synthetischen MNI-Datensatz [ 7 ] (isotrope Auflo¨sung von 1 mm) basierende Atlas. Die Parameter des Wachstumsmodells werden analog zu [ 4 ] gewa¨hlt. U¨ber das festgelegte α/β-Verha¨ltnis (αT /βT = 10 Gy, αH /βH = 2 Gy) und α0 = 0.03 Gy−1 kann β bestimmt werden. Der Abbauparameter wird als κ = 0.005 d−1 bestimmt. Als Standardbehandlungsplan wird eine konventionelle Fraktionierung (Bestrahlung u¨ber 6 Wochen in 30 Fraktionen) mit einer Gesamtdosis von 60 Gray festgelegt (DPF = 2 Gy). Weiter werden folgende Parameter verwendet: b1 = 10 mm, b2 = 5 mm, δ = 0.1 mm−1. Der Startpunkt xs ∈ ΩB wird interaktiv gewa¨hlt. 4

Ergebnisse

In diesem Abschnitt werden erste qualitative Ergebnisse des vorgestellten Modells pra¨sentiert. Abb. 1(a-c) zeigen die Tumorzellkonzentration cT (jeweils links) und die Konzentration toter Zellen cD (jeweils rechts) zu Beginn, in der Mitte (a) Therapieanfang (b) Therapiemitte (c) Therapieende Abb. 1. Darstellung der Simulationsergebnisse unter Einblendung der Tumorzellkonzentration (jeweils links) und der Konzentration toter Zellen (jeweils rechts) zu verschiedenen Zeitpunkten (rot: hohe Konzentration; blau: niedrige Konzentration).

Heye et al. sowie am Ende der Therapie. Die Abnahme der Tumorzellkonzentration wa¨hrend der Bestrahlung und der zunehmende Zelltod sowohl im Tumor als auch im umliegenden gesunden Gewebe sind gut zu erkennen. Der schwa¨cher ausgepra¨gte Bestrahlungseffekt im Tumorkern als im randsta¨ndigen Tumorgewebe ist ebenfalls deutlich zu sehen (ro¨tlicher Rand in Abb. 1 (c) rechts). 5

Diskussion

In der vorliegenden Arbeit wurde ein erweitertes, kontinuierliches Modell zur Beschreibung des Tumorwachstums und die Integration eines Modells fu¨r die Strahlentherapie vorgestellt. Die Modellierung der Tumorprogression basiert auf einer anisotropen, gewebeabha¨ngigen Diffusion sowie einer Proliferation von Tumorzellen [ 4 ]. Die Beschreibung des Effekts von Strahlentherapie erfolgt u¨ber dem linear-quadratischen Modell [ 1, 5 ]. Die Variation der Sensitivita¨tsparameter in Abha¨ngigkeit von der Tumorzellkonzentration und die zusa¨tzliche Modellierung der Bestrahlung von gesundem Gewebe erlauben eine quantitative Einscha¨tzung des Bestrahlungseffekts. Die gezeigten Ergebnisse deuten auf eine plausible Beschreibung des Einflusses von Radiotherapie auf Tumor- und gesundes Gewebe hin. Die Beru¨cksichtigung weiterer Faktoren (z.B. Strahlenart, Zellzyklus) und die Integration zusa¨tzlicher Prozesse, wie Angiogenese [ 3 ] und Masseeffekt [ 4 ], stehen noch aus. Zur Validierung des Modells ist zweifelsfrei ein Vergleich zu individuellen Patientendaten notwendig. Ein derartiger Vergleich erfordert eine patientenspezifische Simulation, bei dem die individuellen, klinischen Bestrahlungspla¨ne in das Modell integriert sowie Modellparameter aus den Patientendaten gescha¨tzt werden mu¨ssen. Dieser Schritt ist schwierig und bildet einen zentralen Forschungsschwerpunkt unserer aktuellen Arbeit.

Danksagung. Wir danken der EU und dem Land Schleswig-Holstein (Zukunftsprog. Wirtschaft, 122-09-024) sowie der Graduiertenschule fu¨r Informatik in Medizin und Lebenswissenschaften, Deutsche Exzellenzinitiative, DFG GSC 235/1. Literaturverzeichnis

References

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2. Tracqui P , et al. A mathematical model of glioma growth: the effect of chemotherapy on spatio-temporal growth . Cell Prolif . 1995 ; 28 ( 1 ): 17 - 31 .

3. Becker S. Ein kontinuierlicher Ansatz zur na¨hrstoffbasierten Modellierung von Tumorwachstum und Angiogenese . Biomed Tech . 2010 ; 55 ( Suppl . 1):BMT. 2010 . 700 .

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5. Rockne R. A mathematical model for brain tumor response to radiation therapy . J Math Biol . 2009 ; 58 : 561 - 78 .

6. Herrmann T. Klinische Strahlenbiologie . Elsevier GmbH, Mu¨nchen; 2006 .

7. Collins DL . Design and construction of a realistic digital brain phantom . IEEE Trans Med Imaging . 1998 ; 17 ( 3 ): 463 - 8 .